Buscando terapias innovadoras para la Enfermedad de Alzheimer 

El Proyecto

La enfermedad de Alzheimer (EA), principal causa asociada a la demencia, es la enfermedad neurodegenerativa (END) más prevalente actualmente, con más de 46 millones de personas afectadas en todo el mundo. Teniendo en cuenta su relación directa con el envejecimiento, se estima que esta cifra aumente hasta superar los 100 millones en el año 2050. 

La EA tiene un tremendo impacto social, debido a la pérdida de calidad de vida y de autonomía (tanto para el paciente como para sus familiares/cuidadores), y también económico, para los sistemas nacionales de salud, estimado actualmente en 818.000 millones de dólares a nivel global.

A pesar del esfuerzo humano y económico invertido, en los últimos 15 años no ha habido ningún fármaco nuevo en la práctica clínica para el tratamiento de la EA, y la eficacia de los que se usan habitualmente no es satisfactoria.

Noticias / Eventos

¿Por qué están fallando
los medicamentos actuales?

Las dianas elegidas, principalmente enfocadas en reducir los depósitos de proteína amiloide Aβ y los agregados de proteína Tau, no han sido las adecuadas. Estas terapias se dirigen más al tratamiento de los síntomas que a la causa de la enfermedad.

Los mecanismos fisiopatológicos y las bases moleculares de la EA no son bien conocidos, por lo que no hay dianas terapéuticas nuevas disponibles para poder diseñar otro tipo de fármacos.

No existen buenos biomarcadores que permitan el diagnóstico precoz y / o el seguimiento de la enfermedad.

Por otro lado, cada vez hay más evidencias de la compleja naturaleza de la EA, donde se interconectan múltiples factores patogénicos como el estrés oxidativo, la inflamación de bajo grado, la proteinopatía y los fallos en los sistemas autofágicos. Por ello es necesario abordar el problema desde nuevas perspectivas, como por ejemplo mediante el desarrollo de fármacos multidiana, capaces de regular de forma simultánea distintos procesos moleculares, metabólicos, y celulares. Se trata de desarrollar terapias innovadoras que vayan más allá del mero tratamiento del síntoma.

En este contexto, el proyecto NRF24AD pretende identificar y desarrollar un nuevo medicamento neuroprotector para el tratamiento de la EA que fomente las defensas endógenas mediante la activación del factor de transcripción NRF2. Se trata por tanto de potenciar la capacidad del propio cuerpo para evitar/disminuir/paliar la aparición de esta enfermedad, en lugar de tratar solamente sus consecuencias.

¿Por qué NRF2?

El factor de transcripción NRF2 (Nuclear Factor (Erythroid-Derived 2)-like 2), regula la expresión de una amplia batería de genes implicados en la protección celular, siendo un elemento clave de varios mecanismos hemostáticos que se ven alterados durante la enfermedad de Alzheimer:

  • El estado redox de la célula.
  • La respuesta neuroinflamatoria.
  • La proteostasis y la autofagia.

La actividad de NRF2 es deficiente en presencia de la EA y disminuye con el envejecimiento. Sin embargo, existen evidencias preclínicas que demuestran la posibilidad de inducir su actividad mediante tratamientos farmacológicos que estabilicen a esta proteína.

¿Cómo vamos a hacerlo?

Hemos conseguido reunir un excelente equipo formado por químicos médicos, biólogos moleculares, farmacólogos y médicos, capaces de llevar a cabo todas las fases del desarrollo de un compuesto con potencial terapeútico, desde su identificación y síntesis, hasta su validación preclínica in vitro e in vivo en modelos murinos. Contamos además con una amplia red de contactos en el ámbito clínico y farmacéutico que nos permitirá trasladar los resultados generados más allá de las fases preclínicas.

El proyecto NRF24AD se divide en las siguientes fases:

Primera Fase

Cribado virtual y modelado molecular de compuestos con potencial interacción con NRF2.

Segunda Fase

Diseño y síntesis de activadores de NRF2 con propiedades multifuncionales: reducción del estrés oxidativo, la neuroinflammación y mejora de los sistemas autofágicos para eliminar la acumulación de agregados proteicos.

Tercera Fase

1ª Fase de cribado farmacológico in vitro. Esta fase se subdivide a su vez en:
  • Demostración de la interacción de los compuestos seleccionados con NRF2.
  • Predicción del paso de la barrera hematoencefálica.
  • Evaluación de toxicidad neuronal y hepática.
  • Valoración del efecto neuroprotector y antineuroinflamatorio.
  • Valoración de actividades complementarias en función del diseño específico de cada molécula.

Cuarta Fase

2ª Fase de cribado farmacológico in vitro, en cultivos organotípicos de hipocampo.

Quinta Fase

Optimización de los candidatos y propiedades ADME (Administración, Distribución, Metabolismo y
Eliminación). Esta fase incluye la comprobación de que los compuestos candidatos llegan al cerebro

mediante el análisis de la actividad transcripcional de NRF2, y el análisis farmacocinético de los
compuestos.

Sexta Fase

Evaluación de los compuestos seleccionados in vivo en modelos murinos.